實體腫瘤與免疫療法研究的發展
癌症免疫療法在治療各種不同的癌症
包括實體腫瘤和液體腫瘤方面的探索始於1891年William Coley首次嘗試利用免疫系統治療骨癌，並已經革新和振興了腫瘤學領域。然而，儘管某些免疫療法治療已經顯示出非常有前途的結果，例如使用CAR-T細胞療法治療液體腫瘤，但免疫療法在實體腫瘤方面的成功受到限制，這在免疫腫瘤學領域中提出了巨大挑戰。這是因為實體腫瘤帶有幾個治療障礙，包括抑制免疫反應的免疫抑制微環境，效率低下的轉移和腫瘤抗原的異質性。
根據Umoja Biopharma的聯合創始人兼首席執行官Andrew Scharenberg的說法，特別是在開發CAR-T療法時，實體腫瘤的微環境由不同的細胞族群組成，這些細胞並不都具有相同的生物標記。這使得找到單一目標非常困難。
Scharenberg表示：“在實體腫瘤中，這是一個重大挑戰，因為需要針對腫瘤的不同區域進行治療，例如幫助屏蔽癌細胞免受免疫系統攻擊的腫瘤相關巨噬細胞，創建腫瘤建立的細胞結構的癌細胞相關成纖維細胞以及為腫瘤提供營養以繼續生長的新血管。”
儘管存在挑戰，仍然有持續的研究正在進行，以改進實體腫瘤的免疫療法治療效果。這並不奇怪，因為實體腫瘤佔成人癌症的約90％，某些類型的高度侵襲性癌症對更常規的治療方法，例如化療產生藥物耐受性。
目前有幾種用於實體腫瘤的免疫療法正在使用或正在開發中，從經過試驗的免疫檢查點抑制劑到正在臨床試驗中探索的CAR-T細胞療法，希望克服上述挑戰。
免疫檢查點抑制劑：癌症治療的革命
免疫檢查點蛋白的發現是腫瘤免疫療法的一個重大突破。2011年批准第一個免疫檢查點抑制劑ipilimumab，這是一種單克隆抗體藥物，通過靶向CTL-4蛋白激活免疫系統，其他免疫檢查點抑制劑也相繼出現，使得免疫檢查點抑制劑成為過去十年革命性的癌症治療方法。
在此之前，實質腫瘤免疫治療的狀況非常糟糕，依靠免疫細胞素如白介素-2或α干擾素，這些方法不太有效，且高度毒性。此外，不同類型的癌症疫苗的臨床試驗最終發現這些疫苗基本上是無效的。現在，由於免疫檢查點抑制劑的初步成功，免疫療法已經重獲活力，並且免疫檢查點抑制劑已被用於治療各種癌症，尤其是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤。這已經導致了癌症患者的生存結果有所改善。
這種免疫療法的工作原理是阻止檢查點蛋白與腫瘤細胞上的其伴侶蛋白質結合，從而防止“關閉”信號被發送到T細胞，從而使其能夠真正識別和摧毀癌細胞。大多數免疫檢查點抑制劑要麼對抗檢查點蛋白CTL-4或PD-1，要麼對抗PD-L1，這是PD-1的伴侶蛋白質。最近，也正在開發針對LAG-3的免疫檢查點抑制劑。
然而，目前批准的免疫檢查點抑制劑也有其缺點。這些藥物的主要和後天性耐藥性相當普遍，缺乏足夠的抗腫瘤T細胞，這些細胞的功能不足以及記憶T細胞的形成受損都是耐藥機制的貢獻因素。此外，骨髓來源的抑制細胞（MDSCs）的滲入 - 這是一種可以抑制免疫反應並在癌症期間擴大的未成熟細胞的異質性族群 - 在腫瘤生長部位阻止抗癌CD8 + T細胞的擴張和功能，即使在使用免疫檢查點抑制劑的情況下也是如此。
幸運的是，正在進行研究來對抗這些機制。例如，美國羅斯威爾公園綜合癌症中心的研究人員最近確定了一種新方法，可以提高免疫檢查點抑制劑的療效，在動物實驗中發現分化劑brequinar有效地針對MDSCs並顯著提高免疫檢查點抑制劑的反應。
CAR-T細胞治療可以用於實體腫瘤嗎？
CAR-T細胞療法對血液腫瘤的治療效果已被證明非常有效，該療法使用基因改造的T細胞對抗癌症。自2017年以來，美國食品藥物管理局已批准了六種CAR T細胞療法，用於治療淋巴瘤、某些類型的白血病和多發性骨髓瘤等血液腫瘤。
然而，我們尚未看到批准用於實體腫瘤治療的CAR T細胞療法，並且根據賓夕法尼亞大學細胞免疫治療中心T細胞工程實驗室的負責人Neil Sheppard的說法，目前也沒有進行晚期臨床試驗的療法。
Sheppard說：“主要的障礙是固體腫瘤缺乏良好的靶抗原，這導致健康組織受損的‘靶向外的毒性’，以及抑制免疫的腫瘤微環境，這傾向於關閉T細胞。”
但最近一項由Sheppard擔任共同通訊作者的研究發現，提供了一種改善固體腫瘤中T細胞療法的潛在策略。該研究調查了兩種調節T細胞炎症反應的基因Regnase-1和Roquin-1，以確定是否可以增強固體腫瘤模型中的炎症活性。
該研究的首席作者David Mai解釋說：“對於這項研究，我們使用了著名的CRISPR/Cas9系統，基因敲除了這些基因的功能，並比較了單獨或合併破壞它們對目前正在臨床評估對抗固體腫瘤抗原的工程T細胞之間的差異。我們使用體外和動物模型測量它們的功能，發現雖然單獨破壞這些基因略微增加了抗腫瘤功能，但同時破壞兩種基因在動物模型中明顯提高了工程T細胞的功能，並在其中一種模型中幾乎完全清除了腫瘤。”
該研究的結果表明，結合破壞Regnase-1和Roquin-1是一種可行的策略，可以改善目前正在進行臨床研究的針對固體腫瘤的CAR T細胞的功能。Mai表示，隨著不斷增加的臨床方法來干擾內源性基因，Regnase-1和Roquin-1可能成為針對固體腫瘤抗原的治療性CAR T細胞產品的臨床破壞目標。
目前，有許多正在進行的試驗測試CAR T療法對抗實體腫瘤。Sheppard說：“除了我們研究中的工作外，還有各種方法正在進行，包括與免疫檢查點抑制劑、腫瘤溶解病毒、編碼CAR目標抗原的疫苗以及使用占優地位的負性或‘開關’受體，將抑制性信號（如PD-L1或TGF-beta）阻斷或轉化為促進性信號。”
他補充說，最終他相信細胞免疫療法具有很大的潛力，因為細胞是複雜的，可以編程“軟件”使其能夠應對各種挑戰，從而產生能夠對抗實體腫瘤的智能藥物。
資料來源：翻譯自https://www.labiotech.eu/in-depth/immunotherapy-solid-tumors/
