癌症新希望 谈细胞治疗扮演的角色
原文：https://udn.com/news/story/7016/6284813
台湾卫生福利部于2018年9月正式发布了「特定医疗技术检查检验医疗仪器施行或使用管理办法」(以下简称「特管法」)，开放自体细胞治疗，尔后台湾多家生技公司开始投入细胞治疗产业的研发，紧接卫福部于2021年8月草拟「再生医疗发展法」，将「特管法」及「再生医疗制剂管理条例」纳入其中。于今年（2022年）一月公告「再生医疗三法」草案，足见卫福部积极催生「再生医疗三法」，希望今年能送进立法院，审查通过，正式立法。
期待法规松绑从原本限定细胞来源，仅限制用「人」的细胞，可以扩充到「异种」及「基因细胞的衍生物」，使应用范围更加广泛，也使细胞治疗走向异体化、自动化、量产化，营造产、研及医疗多赢的局面。其医疗经济价值，据美国FDA统计，2030年可增至1200亿美元，日本经济产业省估计至2030年可高达100亿美元，在台湾如果此法规顺利过关，整个再生医疗产业上下游串联，除了可保障病患权益造福民众医疗品质外，也可望朝千亿元之医疗价值迈进。
什么是细胞疗法？
所谓细胞疗法，指的是使用人体细胞组织物，也就是将自己的细胞「自体（autologous）细胞」，或别人的细胞也称为「同种异体（allogeneic）细胞」，抽出治疗需要的T细胞、干细胞等，经体外培养增殖或加工程序后，再输回病人体内治疗使用，以重建人体构造、机能或治疗疾病之技术，以期达到治疗或预防特定疾病之目的。
目前依据所使用的细胞种类分两大类型：免疫细胞治疗及干细胞移植，其中又以抗癌的免疫细胞疗法最受瞩目。免疫细胞疗法是抽取病人的免疫细胞，如自然杀手细胞（natural killer cell，简称NK细胞）、CIK细胞（cytokine-induced killer cell，细胞激素诱导杀手细胞）及树突细胞（dendritic cell）或人体T细胞（包括记忆T细胞）等培养。至于干细胞由于其牵涉更广，本文受限于篇幅不拟讨论，将聚焦讨论免疫细胞治疗癌症的部分。
什么是免疫细胞治疗？
十九世纪末，在纽约史隆·凯特琳癌症纪念中心（MSKCC）的外科医师William Coley发现他的一名17岁病人在皮肤感染后，原有的恶性肉瘤（sarcoma）居然消退了，病人完全治愈。 Coley因而替1000多名癌症病人注射了热灭活（heat-killed）的链球https://udn.com/news/story/7016/6284813菌和沙门氏菌诱导感染，也就是「Coley毒素」。然而，Coley的治疗理论缺乏系统性的前期临床试验，学界仍然存疑，认为还需更多的临床研究佐证。
直到1984年，美国国家癌症中心（NCI）史蒂夫·罗森伯格（Steve Rosenberg）团队成功地用高剂量介白素2（IL-2）治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。当时是以活化免疫系统的生物效应调节剂（biological response modifiers, BRM）与细胞激素（cytokines）疗法为主，尚欠缺抗原特异性（antigen specific）的免疫疗法。而后免疫疗法被列为手术、化学及放射治疗以外的另一治疗模式。
目前细胞免疫治疗的种类
细胞免疫疗法简单说，就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征告诉免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内。目前包括：1.树突细胞（dendritic cell, DC）；2.树突及肿瘤激素诱导杀手细胞（DC-CIK）；3.嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）；4.自然杀手细胞（natural killer cells, NK）；5.肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TIL）；6.记忆型T细胞（memory T cell）；以下我们将分别简述：
❶树突免疫细胞（Dendritic Cell）
树突细胞（Dendritic cell）是人体内主要的抗原呈现细胞（antigen presenting cell），它有如身体防御系统的指挥官，本身具有吞噬和呈现抗原的能力，当树突细胞辨识到外来病原或癌细胞后，会开始进行吞噬作用并且将这些癌细胞分解成小片段，后续再将癌细胞的抗原呈现在树突细胞表面上，训练T细胞认识这些癌细胞，使其对癌细胞进行准确有效的攻击，发现树突免疫细胞的史坦曼（Ralph Steinman）博士因而于2011年获颁诺贝尔生物医学奖。近年来的研究成果显示，树突免疫细胞治疗至少可以在半数癌症病人身上引起对抗肿瘤的免疫反应，且因不良事件发生率低、副作用少，因此被视为新世纪最重要的癌症治疗新策略之一。
❷树突细胞结合细胞因子诱导杀手细胞（DC-CIK Cell）
DC就是树突细胞，CIK（cytokine-induced killer）细胞的学名为「细胞因子诱导的杀手细胞」。 CIK细胞具有强大的抗肿瘤活性和广谱（broad spectrum）的杀伤肿瘤细胞的作用，能主动识别肿瘤细胞，释放大量炎性因子抑制肿瘤细胞的生长，并调节免疫系统间接杀伤肿瘤细胞，常用于患者手术或放化疗后的辅助治疗。
DC-CIK细胞治疗技术是利用DC和CIK细胞联合应用治疗肿瘤，将DC细胞和CIK细胞分别培养，透过体外培养扩增后，再将活化的免疫细胞注入患者体内，除了直接杀伤癌细胞，也刺激人体自身免疫系统，完善增强病人免疫机能以抑制或杀灭肿瘤细胞。理论上此种疗法可以表现相辅相成的抗癌效果。
由于DC-CIK细胞发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能，曾被应用于多种癌症不同阶段的治疗，例如肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌、急慢性白血病、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳癌等。但在美国，DC-CIK不能直接用于临床治疗，许多欧美的临床试验也没有达到预期的疗效，所以台湾对此疗法亦持保留的看法。
❸嵌合抗原受体T细胞（CAR-T Cell）
2017年8月，FDA开启抗癌治疗新纪元──全球第一款细胞免疫疗法CAR-T [Tisagenlecleucel （Kymriah®）]获得FDA批准上市，这在癌症治疗史上具有里程碑的意义。为治疗癌症和其他严重和危及生命的疾病提供了新的途径！在2012年首位接受CAR-T治疗的儿童Emily患有大型B细胞淋巴瘤（Emily Whitehead），至今已完全治愈，超过10年未见疾病复发。
CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）中文名为嵌合抗原受体T细胞。免疫系统为预防错杀正常组织，T细胞在攻击癌细胞之前，会检查癌细胞是否有两种身分认证蛋白：第一种为主要组织相容复合物（major histocompatibility complex, MHC）的大型蛋白复合物，是一种信号抗原；第二种是共同刺激配体（co-stimulatory ligand），它能提供信号告诉T细胞启动攻击。
如果癌细胞不提供它的身分证辨识或共同刺激配体，T细胞便不会攻击癌细胞。因此，癌细胞常演化出两种欺骗免疫细胞的方法：不提供MHC，或传递不活化信号的共同刺激配体给T细胞。基因工程改造的CAR-T是设计依癌细胞的表面抗原（身分证），利用改造的病毒外壳，把辨识肿瘤抗体片段送进T细胞内。细胞的制造步骤比既往的药物要复杂得多，我们可以概括为分离、基因编辑、扩增、回输、监控。一次治疗大约含有几十亿甚至上百亿的CAR-T扩增细胞。
今年四月，美国FDA又批准可用于大B细胞淋巴瘤的二线治疗。然而，在临床上大多数是实体肿瘤，如肺癌、乳癌或结肠癌，约占所有癌症9成左右。而CAR-T细胞的最大缺点是它们对实体肿瘤的治疗效果不佳。一方面是因为白血病有极为特异的标靶，而固体瘤目前还没有找到；另一方面就是器官的肿瘤细胞，往往会狡猾地躲在其他细胞中间；还会释放各种信号分子，造成「烟雾弹」，给进攻带来很大的难度。但目前已经有越来越多的CAR-T治疗实体肿瘤的国际期刊发表，早期的临床试验皆显示出CAR-T运用于实体肿瘤治疗的潜力。今年2月2日CAR-T之父Carl June教授在《自然》（Nature）发表最新论文，公布首批接受CAR-T治疗二位成功并活存十年的案例。
❹自然杀手细胞（Natural Killer Cell）
在1970年代早期，Ronald Herberman博士发现了一类新的淋巴细胞，并称之为自然杀手（natural killer, NK）细胞。 NK细胞是一种不同于T、B淋巴细胞的大颗粒淋巴细胞，其细胞表面分子具有CD3⁻／CD56⁺的特征，约占人体所有淋巴细胞的10%～15%。 NK细胞与其他细胞之不同之处，在于其不须先经过一段时间的免疫刺激，即可针对癌细胞进行非专一性的攻击，并且可释放特殊细胞激素，作为细胞活化之标记。
NK细胞主要分布于人体周边血液系统，因此透过抽取血液，后续再将NK细胞分离出来，并加入特定细胞激素（如IL-2）经由14天左右的培养，便可使NK细胞大量增生和活化，这些活化的NK细胞最后可经由一般点滴方式，就能将这群优质的免疫细胞军队注射回人体，发挥毒杀癌细胞的作用来抑制肿瘤的增大或癌细胞扩散，甚至使其缩小或消失，但如何培养NK细胞数量以及增进NK细胞功能是必须要克服的难题。
❺肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）
TIL疗法就是直接从手术切下来的肿瘤组织中分离扩增TIL细胞。在这些肿瘤组织中，除了大部分是肿瘤细胞，也会有少部分淋巴细胞，这些肿瘤微环境浸润的T淋巴球主要是CD4⁺和CD8⁺T细胞。在实验室里研究者通过特殊培养方法把这些针对肿瘤有特异性的淋巴细胞扩增培养，大量回输给患者，可用来阻止癌细胞复发和转移。
而TIL这项技术的推动者，正是前面曾提及，在二十世纪末重新开创免疫治疗新局面的，美国国家癌症中心（NCI）的史蒂夫.罗森伯格（Steve Rosenberg）教授。有关TIL治疗实体癌症的大型临床试验仍在如火如荼的进行中，除了黑色素细胞癌外，还有大肠直肠癌，子宫颈癌，卵巢癌等，希望在不久的将来能有好的临床效果。
❻记忆型T细胞（Memory T cell）
T细胞是由胸腺产生，主要有：（i）细胞毒性T细胞（Cytotoxic T cell）、（ii）辅助T细胞（Helper T Cells）和（iii）调节／抑制T细胞（Regulatory/Suppressor T cell）、（iv）记忆型T细胞（Memory T cell）四种。到目前为止（i）细胞毒性T细胞可以透过体外大量培养后，回输至体内就可辨识和消灭肿瘤；至于抑制性T细胞又叫做调节性T细胞，其细胞表面标示为CD4⁺、CD25⁺及Foxp3⁺，有如免疫反应的煞车器，近期也发展出阻断CTLA-4或辨识CD25⁺，直接攻击此等抑制T细胞来对抗肿瘤，至于记忆型T细胞，其主要功能是进行再次免疫，也就是癌症病人如经过治疗一段时间后，可能复发，就好像遇到以前所经历的肿瘤抗原再出现，就能够立即的产生反应，连同记忆型B细胞一起，分化成为能对付肿瘤抗原的功能性T细胞或能产生抗体的浆细胞。
目前科学家已经用基因改造的方法，让记忆T细胞有攻击肿瘤的能力，他们相信透过改造细胞的方式，可以帮助人类很长时间都拥有抗癌的免疫能力。去年（2021年）12月4日举办医疗科技展中，花莲慈济医疗中心曾举办细胞疗法讲座，在讲座中林欣荣院长特别指出，记忆型T细胞于体内存活时间很久，如果将癌病人抽血进行培养，再回输，此等活化后的记忆型T细胞浓度高达95%以上，由于此等细胞可长期存活在体内淋巴或非淋巴组织中，还可以随时在体内巡逻，辨识并攻击癌细胞。根据韩国及日本之临床研究实证，在肝癌方面可存活延长复发时间并提升活存率，且刊登于《Lancet, Gantnentenlogy》等国际知名期刊。
在2018年已获美国FDA在肝癌适应症上孤儿药的资格认定，到目前为止，此项技术在日本及韩国已累积近8000例临床个案，且有良好的临床效果，至于国内已有13家医疗院所申请临床试验，希望能够有很好的临床成果，也期待在其他癌症亦可利用此等副作用极少而具疗效的细胞疗法。
细胞免疫治疗适合哪些患者？有哪些注意事项？
理论上，细胞免疫疗法可以对应任何阶段的癌症，包括：1.肿瘤手术前体质较差，术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者。 2.放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显（如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等），期望增加化放疗效果的患者。 3.害怕化放疗的毒性及副作用，希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。 4.肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。 5.第1～3期实体癌经标准治疗无效者。
需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时，有延长寿命的效果；作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间；与化疗、标靶治疗药物、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。但到目前为止细胞治疗也面临一些挑战，例如体外细胞培养导致基因不稳定甚而有致瘤性（tumorigenicity）、处理过程繁复与细胞保存条件严格、稳定度保持不易等问题。除此之外，细胞治疗也是种高难度又耗费实验室人力的个人化医疗服务，可以想见其治疗费用非常昂贵。但无论如何，最近开放的细胞治疗对台湾的癌症患者终于又多了一种治疗选择，不用为此再远渡海外求医；细胞治疗正式上路，也让台湾相关的生技产业有发展空间并跟国际接轨。
结论
美国国家癌症研究所（NCI）院长Norman Sharpless曾说：抗癌和预防癌症所取得的进步是基于几十年来所有学者专家的共同努力，特别是癌症患者，永远不能忘记他们的合作与付出。从20世纪90年代以来的科学研究的进步和成就，终于让癌症死亡率持续下降。其成功原因，除了癌症的早期诊断早期治疗，最重要的就是化学治疗→标靶治疗→免疫治疗→细胞治疗的一系列治疗的进展，细胞疗法必将成为二十一世纪癌症治疗的显学。
资料来源：
联合新闻网《常春月刊》470期
文／张金坚（乳癌防治基金会董事长）
https://udn.com/news/story/7016/6284813
